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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

岁朝清供纳福来******

　　▌胡烟

　　（明）陈洪绶 瓶花图

　　年来了。古代，传说“年”是一种恶兽。固定时期，凶猛的年兽会进攻村寨。人们放爆竹恐吓、贴春联讨喜，以此驱赶年兽的进攻。

　　“年兽”从来没人见过，但过年的习俗却留了下来。年，不仅是我们民族最重要的节日，更是迎接春天的仪式。

　　等春节一过，便是立春。此时离春天还早，我们像是顽皮的孩童，扒着门缝巴望着春天的影子。眼前风景，当然还徘徊在冬的领域。但，欣慰的是，大寒带走了极寒。否极泰来，温暖的日子毕竟不会远了。

　　立春前后，景色有两种可观，一是室外，皇家园林的美妙雪景。二在室内，正月里象征吉祥的清供。

　　大寒之后，京城又迎来一场雪。俗话说，一场雪，让故宫变成紫禁城。多少人期待着故宫的雪！经典的角楼雪景照，如同月宫景象，纯净华美。多层的屋檐，向着天空稍稍翘起的优美曲线，雪后轮廓更加清晰。静谧中，与神对话。不必期待承乾宫的梨花、永和宫的紫藤、慈宁宫的玉兰，暂且为了故宫雪景，好好珍惜着眼前的冬的尾声。

　　雪后故宫，建筑的秩序感，那些横平竖直、对称的殿宇，在茫茫的世界里，庄严清奇。红墙黄瓦的色彩分外明丽，还有殿前象征帝王气势的大片空地，像是中国画的留白，神秘而意蕴丰富。这是历史的省略号，无数史书之外隐匿的细节，都在这留白里，无从言说。

　　颐和园雪景也美。有人惊叹为“绝世容颜”。勤奋的摄影师，会早早抵达，取景框里寥无人迹。雪后，十七孔桥的清晨，玉树琼枝映雪龙。水影如同清亮的镜子，水边似有花旦对镜婀娜起舞。大地似一块简洁的画布。卧牛背上一弯沧桑的雪痕，亘古不变地守望远方。遥望佛香阁，像是隔着千里万里。江山不夜月千里，天地无私玉万家。好一个天地无私！

　　此时，天坛、地坛；日坛、月坛，处处雪。这些恢弘的名字背后，是“京城”的巨型印章。雪后，在这些公园里走一走，去感知天地岁月之沧桑，历史画卷之恢弘。对比之下，个人情绪何其渺小……

　　皇家园林的气派，尽在一场雪后。不知有没有前人总结过——江南园林喜雨，皇家园林喜雪。

　　近几年，我去江南多。总感觉，不论是西湖堤岸还是苏州的拙政园、沧浪园等私家园林，都是喜欢雨的。绵绵的雨，冲刷油绿的植物，带着撩人的微寒和暧昧，淋湿了玉兰的蓓蕾。水墨效果的斑驳的墙，诗人撑一把伞伫立遐思许久。墙根下苔藓微绿，映照着悠悠荡荡的假山下的流水。滑溜溜的鱼，穿来游去，捕捉水面的雨水气泡。少行人，林更幽。一扇半圆形的石拱门，等待有情致的佳人迈步……

　　再说室内风景，便指的清供。一方清供，点亮一间屋。清供，重在一个“清”字，早先从佛前供花而来，所以，并不彰显富贵。一束草、一截枝、一弯水，都可以成为清供。

　　中国画领域，多有新春以清供入画的作品，也就是岁朝清供图。历朝历代画家都有代表作。印象最深的，元代钱选、明代陈洪绶，都有作品传世。陈洪绶的清供图最有特色，以铜器作为养花器皿。青铜的锈色，乍一看感觉古怪，越品越有隽永的气息。这几乎成为他画作的一种密码。

　　海派画家吴昌硕几乎每年都画岁朝清供图。菖蒲、水仙、柿子、梅，既吉祥，又有君子的清气。白石老人也多画此题材，鞭炮、牡丹、红灯笼，文人们避之唯恐不及的民间俗物，在他的妙笔下变成大俗大雅的图式。

　　清供，是为了年，过年祈福。年前大扫除之后，家家户户都开始布置着室内的装点。现代人已经多把清供演绎成插花。

　　插花的艺术，最好跟古人学。日本的插花艺术，灵感来源于中国的禅学。

　　瓶花最好得“画家写生之妙”。我没学过插花，所以不敢卖弄，最藏拙的办法，是色彩尽量简约，不繁杂。翻看一本专业书《瓶花之美》，其中介绍了一个捷径，便是按照宋代的花鸟小品来插花。这个有趣，我常翻阅画册，却没想过拿来作为插花的参照。眼前的《果熟来禽图》《梨花鹦鹉图》《腊梅双禽图》《出水芙蓉图》，一帧一帧宋画小品，真像是插花艺术别样的呈现方式。那些从空中伸向画面的枝条，是遒劲的，像书法的笔墨。枝头的花，安静灵动，欲语还休。

　　参照这种意思，我先买来三枝火龙珠，叶子碧绿，枝干结实，饱满的红珠子，喜气却不抢眼。我最爱红珠子根底部那抹浅绿，蕴藏生机。又买澳洲腊梅，星星点点，花瓣与叶子全红，没有普通梅花那种冷逸，秀气耐看。细看花型，玲珑小巧，小家碧玉般令人怜惜。这样色彩鲜艳的花，瓶子越是朴素越好，古朴的陶器最有山野气。否则，便易由富贵而生轻佻。

　　水仙，是每年必不可少的。今年，掌握着室内温度，不令她开得太早。往年，大寒时节栽种的水仙，懒洋洋晒太阳，不到半月，花便开了。赶不上春节。如今，让她生长得慢，延长她的青春，将花期控制在立春之后。此外，在水中安放一只小龟——当然不是真的龟，而是友人赠送的石雕小龟，镇纸。且让它守着一盆水仙，令这方小小的水塘有生气。

　　水仙素雅，有顾影自怜的仙气。记得八大山人画水仙，将其画成佛手的样子，欲语还休，令我思量许久，参不透他的意思。

　　今年特别开心的是，买到了鲜切雪柳，它有一个好听的名字叫“南方殊雪”，来自昆明。是呀，昆明少有雪，开在柳树上的小白花，是雪的化身。雪柳初买回来，是绿色的柳条，向上伸展的腰肢，软软的，很婀娜。用白色瓷瓶插起来，千娇百媚，令我想到少女白皙的手臂。过几日，生出白色的小花苞，像茉莉。忽然一日清晨，目光与她相遇的瞬间，她送你满树繁花，我心情灿烂到极点。夜晚灯下，逆光欣赏，真像是漫天飞舞的雪。南方殊雪，浪漫情怀满屋。

　　如此，这个年，没有热闹的庙会，却也并不落寞。在静谧中沉淀自己，试着在平常的生活中生出一些喜气。这种意趣，唯有自己走出去，寻找。或者，在温暖的房间里，动手创造。我听见，春姑娘隔空喊话——准备好了吗？不负春光。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）